《大明王朝1566》的主要演员包括陈宝国、黄志忠、王庆祥、倪大红、祝希娟、郭东文、郑玉、赵立新、张志坚、吕中、刘淼、郭广平、王劲松、赵雍、徐光明、王之夏、晋松、刘立伟、徐敏、甘雨、高冬平、王戎、肖竹、郭晓然等。

其中，陈宝国饰演嘉靖帝，他是明朝的第十二位皇帝，掌控国家大权，却又时常感到孤独和无助。黄志忠则出演海瑞，一个以清廉正直著称的官员，他敢于直言进谏，为民请命。王庆祥扮演的是严嵩，一个权力欲望极强的官员，他与嘉靖帝之间有着复杂的政治关系。

此外，剧中还有许多其他鲜活的角色，如倪大红饰演的严世蕃，他是严嵩的儿子，同样充满了对权力的渴望。祝希娟则出演了海瑞的母亲，一个坚韧而智慧的女性。这些演员通过精湛的演技，共同塑造了一个个生动的历史人物，让观众仿佛置身于那个波澜壮阔的时代。

《大明王朝1566》通过强大的演员阵容和精彩的剧情，成功再现了明朝中期的政治斗争和社会风貌，成为了中国历史剧的一部佳作。